除菌過濾器的完整性測試是生物制藥生產(chǎn)過程中的一個關(guān)鍵步驟，并且受到強(qiáng)制性監(jiān)管，制藥企業(yè)要成功地完成過濾器的完整性測試通常需要耗費(fèi)較長的時間。事實上，只要方法得當(dāng)，制藥企業(yè)可以在生產(chǎn)實踐中既保證完整性測試結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，又能夠有效地縮短測試時間。本文介紹了幾種高效、可行的方法以縮短完整性測試時間，借助Sartocheck® 4 plus 完整性測試解決方案，能夠最多節(jié)省高達(dá)90% 的完整性測試時間。

●除菌過濾器完整性測試由多個不同測試階段構(gòu)成，大體而言，可以分為穩(wěn)定階段與測試階段。穩(wěn)定階段在于為完整性測試提供穩(wěn)定的測試條件，對結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性至關(guān)重要。具體而言，在完整性測試初期的加壓階段，例如，測試儀增壓至系統(tǒng)所設(shè)定的測試壓力2500 mbar，會經(jīng)歷一個熱力學(xué)過程：內(nèi)置有被測濾芯的濾殼內(nèi)充滿測試氣體（如壓縮空氣等），輸入測試系統(tǒng)的能量通過測量溫度升高數(shù)值直接進(jìn)行量化。加壓后，溫度再次下降，過濾器濾殼與環(huán)境之間發(fā)生溫度補(bǔ)償，這是由于過濾器的濾殼內(nèi)充滿測試氣體，且體積保持恒定，因此當(dāng)溫度降低時會相應(yīng)地導(dǎo)致過濾器的濾殼內(nèi)壓力下降（pV=nRT）。此外，完整性測試儀無法判別被測試系統(tǒng)的壓力下降是由擴(kuò)散引起的，還是由于溫度波動造成的。因此，縮短完整性測試穩(wěn)定階段時間總會帶來完整性測試不穩(wěn)定的風(fēng)險，最終會影響到結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。綜上所述，不推薦單純?yōu)榱斯?jié)省時間而縮短完整性測試穩(wěn)定階段的時間。相對于完整性測試的穩(wěn)定階段而言，隨后的測試階段更容易達(dá)到恒定的測試條件。這就意味著，在測試階段會有多種縮短測試時間的可能性。下面將對這些可能性進(jìn)行詳細(xì)說明。

擴(kuò)散流測試與水侵入測試

在擴(kuò)散流測試過程中，根據(jù)被測試濾器的類型，測試系統(tǒng)將壓力穩(wěn)定維持在特定的壓力水平。隨后，測試系統(tǒng)在恒定壓力條件下，檢測一定時間內(nèi)（通常為10 min）所產(chǎn)生擴(kuò)散流值。整個測試過程中，在非常穩(wěn)定的條件下，測量結(jié)果不會以任何相關(guān)方式發(fā)生改變。而且，事實證明，過濾器完整性測試的實測值通常明顯低于過濾器測試合格標(biāo)準(zhǔn)所允許的限定值。這一事實引出了一個問題，即如果測試在很早的時候已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)（即已得到穩(wěn)定的測試結(jié)果），并且已經(jīng)可以確定所測試的濾芯能夠通過測試，是否真的還有必要繼續(xù)等待直至測試結(jié)束？

下面的例子有助于闡明這一點(diǎn)：采用擴(kuò)散流測試程序?qū)? 支10 英寸Sartopore®2（0.2 μm）過濾器進(jìn)行完整性測試，測試壓力為2500 mbar。測試進(jìn)行不久，擴(kuò)散流值就穩(wěn)定在7.3 mL/ min（見圖1）。該測量值的發(fā)散程度非常低；從一開始，測量結(jié)果就極其穩(wěn)定。等到最后，整個10 min 的測試階段結(jié)束，所獲得的測試通過結(jié)果實際上早已可以被確認(rèn)。

圖1 采用擴(kuò)散流測試方法，以標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)（測試壓力為2500 mbar，測試時間為10 min），對一支10″ Sartopore® 2（0.2 μm）濾芯進(jìn)行測試，測試結(jié)果為7.3 mL/min。測試結(jié)果在一開始就已經(jīng)明顯處于測試標(biāo)準(zhǔn)限定值（最大擴(kuò)散流量）所允許的范圍內(nèi)

就合乎邏輯的穩(wěn)定性判據(jù)而言，測試時間可以被顯著地縮短。Sartocheck®4plus 具有一個特點(diǎn)突出的選項，能夠激活這種穩(wěn)定性判據(jù)。在自動測試時間模式運(yùn)行狀態(tài)下，當(dāng)10 個連續(xù)測量值的平均偏差處于限定范圍（±2%）內(nèi)時，測試信號被視為穩(wěn)定。一旦滿足上述條件，測試儀會提前終止測試程序，并且給出測試結(jié)果為“測試通過”。

圖2 穩(wěn)定性判斷標(biāo)準(zhǔn)在自動測試時間模下的作用方式

下面，我們將在自動測試時間模式下，采用完全一致的測試參數(shù)重復(fù)對相同的濾芯進(jìn)行擴(kuò)散流測試。第一次測試過程中，擴(kuò)散流測試（測試階段）耗時為10 min，但是當(dāng)我們啟動自動測試時間時，只需要65 s 就可以終止測試了（圖 3）。該測試被判定為“通過”，擴(kuò)散流測試值同樣為7.3 mL/min。因此，這就意味著，測試階段時間可以縮短89%，而且測試結(jié)果完全相同。實際上，測試結(jié)果并不需要必須完全相同，因為擴(kuò)散流曲線隨時間衰減，測試開始階段的擴(kuò)散流值要高于測試結(jié)束階段的擴(kuò)散流值。就這點(diǎn)而言，如前所述的一個重要事實是，實際測試結(jié)果明顯低于相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)限值。這一事實表明，縮短測試時間仍舊能夠提供準(zhǔn)確的結(jié)果。

圖3 采用自動測試時間模式對Sartopore® 2濾芯進(jìn)行的擴(kuò)散流測試，測試只經(jīng)過65 s 就已成功終止，相當(dāng)于測試時間縮短了89%

圖4 通過設(shè)定較低的最大泡點(diǎn)，縮短泡點(diǎn)測試時間。菱形代表單個測量值（壓力水平）

打印結(jié)果與/ 或文件會顯示“自動測試時間模式激活”，這樣可以讓讀取結(jié)果的人一目了然。自動測試時間模式可以用于擴(kuò)散流測試、水侵入測試以及水流速測試類型。

泡點(diǎn)測試
泡點(diǎn)（BP）測試同樣也需要花費(fèi)大量的時間。自動測試時間模式功能不適用于BP 測試，因為本質(zhì)上，其測試條件并不是真正的始終保持穩(wěn)定。更確切地說，BP 測試需要逐漸提高壓力，直到達(dá)到泡點(diǎn)值的判定標(biāo)準(zhǔn)（氣流速度不成比例地增加）。盡管如此，當(dāng)進(jìn)行BP測試時，采用兩種不同的方式同樣可以顯著減少測試時間。

預(yù)先設(shè)定最大泡點(diǎn)值
最小泡點(diǎn)值是唯一作為判定泡點(diǎn)測試結(jié)果的關(guān)聯(lián)指標(biāo)。一旦測試壓力水平達(dá)到最小泡點(diǎn)壓力值，就可以判定該BP 測試通過，而無需測試儀檢測到泡點(diǎn)值進(jìn)。同之前所述的擴(kuò)散流測試相似，泡點(diǎn)測試的實際測試值通常與所設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)限值（最小BP）之間有明顯差異。這就意味著，很多時候在最小泡點(diǎn)值與實際泡點(diǎn)值之間會有許多不同的壓力水平。每達(dá)到一個壓力水平均需要占用額外的時間，因此值得考慮的是，實際泡點(diǎn)值這一信息是否真的有必要？只要無需考慮實際泡點(diǎn)值，那么就可以將最大泡點(diǎn)值預(yù)先設(shè)定得較低，這樣便可以顯著地縮短測試時間。下面以Sartopore® 2濾芯為例進(jìn)行詳細(xì)說明。

但是應(yīng)該指出的是，采用這種方法，任何關(guān)于實際泡點(diǎn)的信息都會丟失。此時，由用戶決定該方法是否適滿足他們自身的需求或是否滿足他們公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的需求，就法規(guī)要求而言，這種方式是合規(guī)的。

改變壓力水平
如開始所提到的那樣，在BP 測試過程中，測試壓力逐步升高，直至達(dá)到BP 檢測標(biāo)準(zhǔn)。在此背景下，顯而易見的是，采取較小的壓力增加步長會比采取較大的壓力增加步長花費(fèi)更長的測試時間。如果將壓力增加步長加倍，則只需要一半的時間就能夠達(dá)到設(shè)定的目標(biāo)壓力。

圖5 改變BP 測試的壓力增量水平，將壓力增加步長從50 mbar 提高至100 mbar，只需要一半的測試時間，就能夠分別達(dá)到所需的壓力

artocheck® 測試儀上預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)壓力增加步長為50 mbar。如果在測試編輯過程中選擇非標(biāo)準(zhǔn)測試，即BP 測試（與圖6 相比較），則可以自由地選擇壓力增加步長水平。值得注意的是，測試儀技術(shù)參數(shù)中所聲明的泡點(diǎn)測試精度為±50 mbar，只有在測試儀預(yù)設(shè)的壓力增加步長即50 mbar 條件下才有效。一旦選擇非標(biāo)準(zhǔn)方法并改變壓力增加步長，例如壓力增加步長提高到100mbar，那么測試精度也會相應(yīng)地降低至±100 mbar。如上面的例子所示，在大多數(shù)情況下，這一較低的測量精度已經(jīng)能夠滿足需要。在這種情況下，當(dāng)壓力增加步長為50 mbar 與100 mbar 時，分別在4079 mbar 與4099 mbar 壓力條件下發(fā)現(xiàn)泡點(diǎn)（圖5）。兩個實例中的測試值均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于所允許的標(biāo)準(zhǔn)限值，因此是可接受的。

圖6 啟動縮短測試時間的不同方法，如針對擴(kuò)散流測試與WIT 采用自動測試時間模式，或在BP 測試中改變壓力增加步長水平，必須選擇非標(biāo)準(zhǔn)測試。在窗口菜單項中，可以激活自動測試時間模式，BP 測試壓力增加步長也可以被設(shè)置

在第一張圖（圖4A）中，預(yù)先設(shè)定的最小泡點(diǎn)值BPmin 為3200 mbar，最大泡點(diǎn)值BPmax 為 4200 mbar。在4079 mbar 時測得泡點(diǎn)，總共需要26級壓力水平。在第二張圖（圖4B）中，將最大泡點(diǎn)值BPmax 降低為3400mbar。這就意味著，一旦達(dá)到設(shè)定的最大泡點(diǎn)值BPmax，Sartocheck®4 plus就會終止測試，并顯示信息：“測試通過，BP>BPmin”。如上所述，最小泡點(diǎn)值是唯一作為判定泡點(diǎn)測試結(jié)果的關(guān)聯(lián)指標(biāo)；然而最大泡點(diǎn)值BPmax 與測試結(jié)果判定毫無關(guān)系。實質(zhì)上，最大泡點(diǎn)值BPmax 僅僅反映了終止測試（結(jié)果通過）的最大測試壓力。在上面的例子中，只需要12 級壓力水平；經(jīng)過換算，即所需的測試時間縮短了50% 以上。

結(jié)論

本文目的在于闡述借助Sartocheck®4plus 完整性測試儀縮短完整性測試時間的可行性方案。Sartocheck® 4 plus 針對實施擴(kuò)散流、泡點(diǎn)、水侵入以及水流測試等，提供了高效快速的完整性測試解決方案，完整性測試時間可以顯著縮短。本文結(jié)合理論與實際測試結(jié)果，闡明如何將測試時間顯著降低高達(dá)50%~90%。

值得關(guān)注的是，采用任何上述用于縮短測試時間的方法前，都必須有所取舍，是要達(dá)到最高的測量精度，還是要獲得最快的測試時間。雖然這樣的抉擇始終會存在矛盾，但是用戶在滿足法規(guī)要求的前提下，需要做出最終的決定。在這方面，Sartocheck® 4 plus 完整性測試儀擁有多種解決方案供用戶選擇。

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