隨著《中華人民共和國藥典（2005年版）》的實施，我國對無菌制劑的要求進(jìn)一步提高，其中注射劑“無菌檢查”時間提高為14天，增加“不溶性微粒”檢查項目。為此，部分企業(yè)也對車間、設(shè)備及設(shè)施進(jìn)行改造，但大部分新建或改建車間的空氣凈化系統(tǒng)驗證忽略了高效過濾器檢漏。就此問題，淺談一下個人看法。

一、基礎(chǔ)概念

國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄中“藥品生產(chǎn)空氣潔凈度級別”分為四個等級，不同級別對粒子數(shù)和微生物數(shù)均做相應(yīng)規(guī)定，其中粒子數(shù)按0.5μm以上和5μm以上二檔分別要求的。藥品生產(chǎn)企業(yè)主要通過空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行凈化處理，空氣凈化系統(tǒng)一般通過安裝的初、中、高效過濾器除去微粒——懸浮粒子及其附著的微生物。過濾器原理說簡單點就是通道效應(yīng)，通過一定限度通道阻擋部分微粒。一般初、中效過濾器過濾微粒粒徑分別為5μm、1μm以上，高效過濾器過濾微粒粒徑為0.5μm以上。

所以，高效過濾器質(zhì)量及安裝，決定空調(diào)系統(tǒng)凈化能力，直接影響潔凈區(qū)空氣凈化效果，尤其在潔凈度要求較高如萬級、百級的區(qū)域。

二、現(xiàn)狀分析

大部分無菌制劑企業(yè)對新建或改建的潔凈車間，按規(guī)范附錄要求進(jìn)行了粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測，其結(jié)果符合要求。其空氣凈化系統(tǒng)驗證也單用此標(biāo)準(zhǔn)，來推斷系統(tǒng)的安裝、設(shè)計符合要求。這樣驗證是否合適呢？

其實未必，這和目前檢測方法有很大關(guān)系。現(xiàn)在一般采用粒子計數(shù)器掃描法，該方法大多為手工移動采樣，波動較大；檢測時間短，僅為3~5分鐘；較容易產(chǎn)生誤差、偏差甚至漏檢，與操作者水平、經(jīng)驗等息息相關(guān)。更何況在空氣凈化系統(tǒng)驗證時，無相應(yīng)濃度塵源的情況下，也采用該方法計算潔凈房間符合要求，繼而推算整個區(qū)域符合要求，得出潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計和安裝是符合要求，這樣的驗證實際上從邏輯上是不足的。

舉例，杭州XXX制藥廠新建的凍干粉針車間，在凈化檢測合格后，模擬生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)不溶性微粒超標(biāo)。進(jìn)行高效過濾器檢漏后發(fā)現(xiàn)：其注射萬級、百級區(qū)內(nèi)的58個高效過濾器，26個不合格，補漏25個，更換1個。

在實際生產(chǎn)中，往往會遇到比檢測時更復(fù)雜、更惡劣情況：1、檢測時為靜態(tài)的，生產(chǎn)時動態(tài)的。二者之間產(chǎn)生的微粒不是同數(shù)量級的，對過濾器能力要求也是不一樣的。2、檢測時高效過濾器為新安裝的，基本上破、漏在相對較理想范圍內(nèi)；生產(chǎn)一定階段后，因各種原因局部可能產(chǎn)生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。3、檢測尤其首次檢測時，一般選擇背景環(huán)境相對理想，空氣凈化機組又提前開機1~2小時；生產(chǎn)時就可能遭遇不同惡劣天氣，最多提前30分鐘開機。不難看出驗證及監(jiān)測時得到數(shù)據(jù)比平時實際生產(chǎn)，更加理想化，更加符合要求。所以也不難理解有些藥廠在生產(chǎn)5年后，高效過濾器更換率高達(dá)百分百。

所以，針對無菌制劑產(chǎn)品特點和要求，國際上提出百級下百級保護(hù)，國內(nèi)推行無菌萬級與非無菌萬級保障。二者目的均是保證產(chǎn)品無菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保證——符合要求的空氣凈化系統(tǒng)是其中之一。因此，無菌制劑空氣凈化系統(tǒng)驗證應(yīng)比其它劑型更完善、更合理，不能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測合格上。

三、檢漏方法

美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209A及209B中明確指出：若層流裝置過濾器的泄漏試驗和空氣流速測試均符合規(guī)定，則通?？梢哉J(rèn)為該裝置空氣潔凈度是符合要求的。其實，過濾器過濾原理決定了高效過濾器檢漏與空氣潔凈度檢測之間的因果關(guān)系：高效過濾器檢漏合格了，粒子數(shù)+微生物符合要求；氣流速度、均勻度、總量也符合要求的，換氣能力符合要求；二者相加潔凈級別肯定符合要求，甚至理論上可以不做空氣潔凈度檢測了。但反之，不能逆推。因此，從本質(zhì)上，在無菌制劑的空氣凈化系統(tǒng)驗證中進(jìn)行高效過濾器檢漏，其意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于空氣潔凈度檢測。

這樣就提出了一個問題：如何檢查高效過濾器及安裝處是否泄漏？漏在何處？泄漏量是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？

國際上，對高效過濾器檢漏測試方法早已標(biāo)準(zhǔn)化。常見方法中一般采用氣溶膠做為塵源，常用的有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯烴（PAO）等，可以針對層流工作臺、自凈器以及注射隧道、灌裝線設(shè)備上不同情況的高效過濾器。因為DOP具有致突變性，現(xiàn)在采用PAO較多，現(xiàn)就高效過濾器PAO法檢漏的應(yīng)用做簡單介紹。

PAO法檢漏原理在被檢測高效過濾器上風(fēng)處發(fā)生一定濃度的PAO氣溶膠，在高效過濾器下風(fēng)用光度計進(jìn)行采樣。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由粒子擴散引起燈光強度的差異，通過光度計測定便可得氣溶膠的相對濃度。換算后即得高效過濾器的穿透率，所以PAO試驗實際測得的是而高效過濾器穿透率，而該穿透率與效率存在一定的對應(yīng)關(guān)系：

K=（1－α）×100%

K ：高效過濾器穿透率 α：高效過濾器效率

PAO法檢漏目的及重點該試驗通過檢測高效過濾器泄漏量，找出目測無法發(fā)現(xiàn)的小孔或狹縫（大多≤50μm），以便采取補救措施。一般在預(yù)先確定高效過濾器本身及其安裝無明顯的滲漏后，現(xiàn)場應(yīng)重點測試以下幾處：1、過濾器的濾材；2、過濾器的濾材與框架內(nèi)部的連接；3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。

PAO法檢漏標(biāo)準(zhǔn)及處理當(dāng)光度計上的讀數(shù)（穿透率）超過標(biāo)準(zhǔn)時就視為過濾器不合格，應(yīng)進(jìn)行補漏或更換。目前允許對高效過濾器濾料的泄漏處修補，但單個泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。

綜上所述，我們無菌制劑尤其無菌原料藥，不論是為了順利進(jìn)軍國際市場，還是適應(yīng)中國05版藥典對無菌制劑質(zhì)量要求，其生產(chǎn)車間空氣凈化系統(tǒng)的驗證都應(yīng)重視高效過濾器檢漏。當(dāng)然，結(jié)合國內(nèi)實際情況，要求每家企業(yè)配備昂貴PAO檢漏設(shè)備，及自身熟練掌握PAO檢漏技術(shù)也是不現(xiàn)實的，可以選擇有資質(zhì)可信的單位組織實施。

(杭州市食藥監(jiān)局安全監(jiān)管注冊處陳魁王清舟)

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